Молекулярно-генетические и клеточные механизмы развития заболеваний аорты и магистральных сосудов

 

Основной целью данного проекта является изучение внутриклеточных сигнальных путей, приводящих в возникновению и прогрессированию врожденной патологии аорты и выносящего тракта левого желудочка — аневризмы, двустворчатого клапана аорты, коарктации аорты. Аневризма аорты является достаточно частым заболеванием и причиной смертности в 1-2% случаев от общего количества смертей в развитых странах. Ранее считалось, что в патогенезе этого заболевания ключевую роль играет главным образом внеклеточный матрикс, который видоизменяется при аневризме, что приводит к изменению свойств стенки сосуда и в конечном счете — к аневризматическому расширению и разрыву. Однако в последнее время стало очевидно, что в основе этого процесса лежит нарушение функционирования сигнальных путей, связанных с межклеточной сигнализацией в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, в частности, вследствие определенных генетических дефектов. Одними из важнейших контролирующих механизмов в процессах развития организма, таких как определение эмбриональной судьбы того или иного клеточного зачатка, пролиферация клеток и дифференцировка являются сигнальные каскады Notch и TGF-beta. Во взрослом организме они также играют ключевую роль в обновлении и регенерации тканей. В настоящее время доказано участие сигнальных каскадов Notch и TGF-beta в развитии и функционировании сердечно-сосудистой системы и, в частности, восходящей аорты. В связи с этим основной целью текущих проектов является изучение сигнальных путей Notch и TGF-beta в эндотелиальных и гладкомышечных клетках аорты человека в норме и при патологии. Основным объектом исследований являются непосредственно клетки аорты — гладкомышечные и эндотелиальные, получаемые из операционного материала при вмешательствах по коррекции аневризмы аорты и двустворчатого клапана, выполняемых в нашем Центре. Так, с использованием культур эндотелиальных клеток показаны различия в механизмах эндотелиально-мезенхимного перехода в зависимости от происхождения эндотелиальных клеток. Выявлены различия функциональных свойств гладкомышечных клеток аорты между пациентами с аневризмой аорты и здоровыми людьми. В 2012 году была завершена большая работа по поиску генетических дефектов гена Notch1 при аневризмах и коарктации аорты, а также у больных с бикуспидальным клапаном. Все эти результаты легли в основу написания 3 статей, направленных в печать в течение 2013 года. В дальнейшем планируется исследовать функционирование сигнальных путей Notch и TGF-beta в эндотелиальных и гладкомышечных клетках аорты пациентов с аневризмой, а также изучить дифференцировочные свойства этих клеток в зависимости от эффективности функционирования Notch и TGF-beta сигнальных путей. Данный проект реализуется в тесном сотрудничестве с НИЛ хирургии пороков и ишемической болезни сердца и НИО некоронарогенной патологии сердца Института сердечно-сосудистых заболеваний Центра. В 2012 году данная научная тематика явилась поводом международного научного сотрудничества с лабораторией сердечно-сосудистой генетики и геномики под руководством Per Eriksson Каролинского медицинского института г. Стокгольм (Cardiovascular Genetics and Genomics).